Tieferer Einblick in ...  DIAGNOSE 3  -

TRÄNENFILM DIAGNOSTIK

 

TränenFILM STABILITÄT (Break-Up Time - BUT

... TränenFILM-AufbruchsZeit - TAZ)

Die Tränenfilm Aufbruchszeit (international unter der Bezeichnung BREAK-UP TIME, BUT bekannt) im Deutschsprachigen meist als Tränenfilm Aufbruchszeit (TAZ) bezeichnet ist einer der wichtigsten Tränen-Parameter.

Er beschreibt die Zeit in Sekunden, wann der Prä-korneale Tränenfilm nach einem kompletten Lidschlag aufbricht, bzw. anders herum, wie lange der Tränenfilm also stabil ist bevor er dünner wird und aufbricht und dadurch einen Teil des Epithels der Augenoberfläche der trockenen Umgebungsluft aussetzt. 

Wie in den Kapiteln über die ´Augenoberfläche´ und´Tränen und Tränenfilm´ dargestellt, ist damit die ultimative Vorbedingung für die Gesunderhaltung der Augenoberfläche nicht mehr länger erfüllt. Diese besagt, dass der Tränenfilm nicht nur der intakten Refraktion dient, sondern zuerst einmal die Funktion hat, das feuchte Schleimhautgewebe der Augenoberfläche ´immer und überall´ feucht zu halten - dies ist im Bereich der Lidspalte, die zum Lichteintritt in das Auge geöffnet sein muss, nur durch den dünnen FILM von Tränen möglich.

FLUO-BUT (F-BUT)

Wenn die Tränenfilm Aufbruchszeit (BUT) bestimmt wird auf konventionelle Weise, dann wird der Vitalfarbstoff FLUORESCEIN verwendet um den Tränenfilm und damit auch seinen Aufbruch überhaupt sichtbar zu machen - dies wird als Fluoreszenz-BUT (F-BUT) bezeichnet. Ein Aufbruch des Tränenfilms erscheint zuerst in einer kleinen Region und wird schnell grösser. In der Region des Tränenfilm-Aufbruchs sind die Epithelzellen der Umgebungsluft ausgesetzt und damit durch Austrocknung gefährdet. Die Freilegung des Epithels löst einen sofortigen Reiz der afferenten sensorischen Nerven aus und setzt dadurch einen Lidschlag in Gang, der den aufgebrochenen alten Tränenfilm entfernt und einen neuen Tränenfilm ausbreitet. 

Klassisch wird die Integrität des Tränenfilms getestet durch die Einbringung eines Vitalfarbstoffes. Dies ist typischerweise Fluoreszein, das den Tränenfilm und seinen Aufbruch in der Spaltlampe bei geeigneter Beleuchtung sichtbar macht und als Fluoreszens-BUT oder F-BUT bezeichnet wird.

Fluoreszein wird typischerweise als Tropfen einer fertigen Lösung aus einer Flasche gegeben auf die Augenoberfläche gegeben. Diese Technik ist sehr einfach in der Anwendung und liefert einigermassen verlässliche Ergebnisse.

Allerdings wird das Objekt des Interesses - der Tränenfilm - durch diese Technik doch modifiziert durch die Einbringung des Farbstoffes selbst und durch die Flüssigkeitsmenge in der er gelöst ist. Der Hauptnachteil der FLUO-BUT liegt also darin, dass sie nur ´einigermassen´ reproduzierbar ist da das Ergebnis von verschiedenen Parameterns abhängig ist:
 

  • die Menge der Flüssigkeit, die auf die Augenoberfläche gegeben wird
  • die End-Konzentration des Fluoreszein in der Tränenflüssigkeit kann variieren, da es effektiv verdünnt wird in der auf der Augenoberfläche verfügbaren Tränenflüssigkeit
  • ... ein kleiner Nachteil mag sein, dass einige Patienten die Applikation von farbenfrohen Stoffen, die relativ resistent sind und dazu neigen den Lidrand oder vielleicht noch die äussere Lidhaut anzufärbem ... und dabei eventuell auch noch das Make-Up zu ruinieren ... nicht sehr schätzen
 

Optimales Vorgehen beim F-BUT Test der Tränenfilm-Aufbruchszeit

Aus den genannten Problemen ergeben sich auch bereits Hinweise auf die möglichen Lösungen für ein Optimales Vorgehen beim F-BUT Test der Tränenfilm-Aufbruchszeit, die darin bestehen, zumindest das zusätzlich eingebrachte Volumen möglichst klein und konstant zu halten.

  • dazu wird z.B. die Verwendung einer Mikro-Pipette aus dem Laborbedarf empfohlen mit der sehr kleine Flüssigkeitsmengen gegeben werden können.
  • Praktischer für den Kliniker und vielleicht weniger Furcht einflössend für den Patienten ist vermutlich ein Vorgehen dass heute bereits in spezialisierten Kliniken verwendet wird, einen standardisierten mit Fluoreszein imprägnierten Papierstreifen leicht in isotonische Kochsalzlösung einzutunken und davon einen kleinen immer ungefähr gleich großen Tropfen gelöster Farbe auf die Augenoberfläche zu geben. Auch diese Methode liefert deutlich verbesserte Ergebnisse.

Noch bessere Ergebnisse für die Tränenfilmaufbruchszeit (BUT) ergeben sich bei Methoden, die NICHT-Invasiv vorgehen und den Untersuchungsgegenstand Tränenfilm daher nicht vor der Untersuchung bereits verändern - siehe dazu das nächste Kapitel.

 

TOPOGRAPHER sind Allzweckgeräte die typischerweise mit verschiedenen Beleuchtungssystemen ausgestattet sind für verschiedene Untersuchungen. Sie sind verbunden mit einem Computer und im wesentlichen gesteuert von einer entsprechenden Software für die Auswertung und Speicherung der Bilder und Befunde. Sehr nützlich für die Diagnostik des Trockenen Auges ist sicherlich die Möglichkeit, der Nicht-Invasiven Tränenfilm Aufbruchszeit (NI-BUT) Bestimmung, die die Analyse des Tränenfilms und seiner Lipidschicht ohne vorherige Veränderung durch Farbstoffe oder andere Substanzen ermöglicht.

BUT - NICHT-Invasiv (NI-BUT)

Durch die erheblichen Innovationen, die sich nach dem MGD Report und dem dann vermehrten Interesse am Lipidfilm ergeben haben, wurden auch vermehrt Möglichkeiten zur NICHT-invasiven Analyse des Tränenfilms einfach und universell verfügbar. Diese beruhen typischerweise auf der interferometrischen Darstellung der Tränenfilm-Lipidschicht (TFLS), die beim Tränenfilm-Aufbruch ebenfalls mit aufreisst.  - siehe dazu auch das entsprechende Kapitel dieser Internetseite.

Die Nicht-Invasive BUT (meist abgekürzt als NI-BUT bietet alle Vorzüge, die bei der konventionellen Fluo-BUT (F-BUT) fehlen.

Allerdings bedarf es dazu spezieller Geräte zur interferometrischen Darstellung der Tränenfilm-Lipidschicht (TFLS), die bisher nicht überall verfügbar waren. Diese einfachste dieser Geräte ist das bereits seit den 1980 Jahren verfügbare aber wenig verbreitete Handgerät namens TearScope, das von einem klinischen Tränenfilmspezialisten (Jean-Pierre GUILLON) entwickelt wurde.

TOPOGRAPHER zur Tränenfilmanalyse und andere Tests sind oft unverzichtbar geworden

Inzwischen wird die Interferometrische Tränenfilm-Lipidschicht Untersuchung meist mit sogenannten TOPOGRAPHERN durchgeführt, die neben der Interferometrie noch diverse andere Untersuchungen an der Augenoberfläche, wie die Analyse von Tränenmeniskus, Rötungsindex oder Meibographie etc.,  erlauben und somit bei vielen Spezialisten für die Augenoberfläche, das Trockene Auge und Kontaktlinsen inzwischen zu unverzichtbaren Allzweckgeräten geworden sind. Die Spaltlampe mit ihrer spezifischen Beleuchtungstechnik kann durch Topographer allerdings bisher nicht ersetzt werden.

 

Die Messwerte für die Tränenfilmstabilität sind in der NI-BUT länger

Wie man vielleicht bereits vermuten kann, ist ein vollkommen unveränderter Tränenfilm stabiler und hat daher bei Ermittlung der BUT mit der Nicht-Invasiven Technik (NI-BUT) andere, weil etwaslängere, Werte als bei der konventionellen F-BUT, bei der er durch Farbstoff und Wasser verändert ist.

Für die NI-BUT gelten daher andere Normalwerte als für die konventionelle F-BUT und dies sollte man berücksichtigen, wenn man BUT Werte bei verschiedenen Patienten vergleicht, die vielleicht mit unterschiedlichen Techniken erhoben wurden oder bei verschiedenenBUT-Werten desselben Patienten im Zeitverlauf, die vielleicht auch mit wechselnder Technik gemacht wurden.

 

Analyse der Tränen-FILM LIPID-SCHICHT (TFLS)

 

Die Tränenfilm-Lipidschicht (TFLS) ist die äussere Schicht des 3-schichtigen Tränenfilms

Das grundlegende Konzept für den TRÄNENFILM als dünner Flüssigkeitsfilm mit drei Schichten ist inzwischen etwa 70 Jahre alt und beruht auf der originalen Beschreibung von Eugene WOLFF im Jahre 1946 ... und dieses Konzept ist bis heute gültig. 

Die äussere Schicht oder Phase des Tränenfilms besteht aus LIPIDEN der Meibomdrüsen, die nach heutigem Kenntnisstand vor allem die Funktion haben, die Verdunstung der wässrigen Hauptphase des Tränenfilms zu vermindern oder zu verzögern, sodass der länger stabil bleibt.

Daneben mögen auch andere Funktionen eine Rolle spielen, wie die Verbesserung der Ausbreitung der äusserst dünnen Tränenfilmschicht. 

Die wässrige Hauptphase der Tränendrüse und der akzessorischen Tränendrüsen ist zum unterliegenden Epithel der Augenoberfläche hin zunehmend mit den Mucin-Schleimstoffen der konjunktivalen Becherzellen vermischt, das die innere Tränenfilmschicht bildet.

Insgesamt führt diese Betrachtung zum Konzept eines drei-schichtigen Tränenfilms, das im Prinzip auf die Zeiten von Eugene WOLFF zurück geht, der dieses Konzept im Jahre 1946 erklärt hatte ... in einer Zeit in der vermutlich nicht allzu viele Leute allzu sehr an solchen Fragen interessiert waren. 

 

Der TFLL hat zwei Sub-Schichten mit unterschiedlichen Eigenschaften

Die Tränenfilm LIPIDSCHICHT (TFLS) ist die oberflächliche Schicht des Tränenfilms. Sie ist extrem dünn aber dennoch geteilt in zwei Sub-Schichten. Die äussere Schicht ist dicker und hat wohl vor allem die Funktion die übermässige Verdunstung der wässrigen Tränenfilmphase zu vermindern - etwa wie ein Deckel auf einem Topf mit warmem Wasser. Die innere Schicht ist dünner und besteht aus Lipiden die sich sowohl mit der oberen Ölschicht verbinden können als auch mit dem darunter liegenden Wasser. Zusätzlich gibt es möglicherweise noch kleinere Mengen von Proteinen mit ähnlichen Eigenschaften. Auf diese Weise wird die dickere Hauptschicht des Öls verbunden mit der darunter liegenden wässrigen Phase und kann so eine insgesamt relativ gleichmässige Lipidschicht bilden..

 

Die Lipidschicht des Tränenfilms ist extrem dünn ... in der Grössenordnung von nur etwa 100 Nanometern, was etwa dem Zehnfachen einer Zellmembran-Dicke entspricht, die ohne spezielle Massnahmen in einem Lichtmikroskop bereits nicht mehr darstellbar ist. Dennoch besteht sie aus zwei mehr oder weniger getrennten Sub-Schichten.

Der Äussere dickere Anteil der Lipidschicht besteht aus nicht-polaren hydrophoben Lipiden

Der äussere dickere Anteil scheint aus nicht-polaren und daher wasserabstossenden Lipiden zu bestehen. Dies führt zu dem Problem, oder vielleicht besser zu der Herausforderung, dass diese Lipide sich nicht direkt mit der darunter liegenden wässrigen Hauptphase verbinden können. Daher könnten sie auch keine hinreichend gleichmässige Schicht bilden, die notwendig ist für eine perfekte Lichtbrechung und damit für eine perfekte Sehschärfe.

 

Die INNERE Schicht besteht aus polaren Lipiden um die VERBINDUNG zur wässrigen Phase herzustellen

Daher gibt es an der Innenseite eine Verbindungsschicht, die aus nicht-polaren Lipiden besteht, bzw. aus solchen, die an einer Seite polare und an der anderen Seite nicht-polare Anteile besitzen. Dadurch können sich die Lipide dieser Schicht sowohl mit der oberflächlichen Lipidschicht wie auch mit der darunter liegenden Wasserschicht verbinden und dadurch die äussere Lipidschicht mit der wässrigen Tränenschicht verbinden. Daneben tragen vermutlich auch noch spezielle Proteine zu dieser Verbindungsfunktion bei.

 

Die Dicke der TFLL kann gemessen werden anhand ihrer Interferenzfarben (INTERFEROMETRIE)

Die schematische Abbildung der normalen Tränenfilm LIPIDSCHICHT in der INTERFEROMETRIE Darstellung zeigt ein unregelmässig durchmischtes Muster verschiedener Farben mit einer überwiegend rötlich-goldenen Farbe. Diese Interferenzfarben sind typischerweise am besten zu sehen wenn die Umgebungs-beleuchtung reduziert wird. Fotos von echten Tränenfilm Interferometrie sind weiter unten zu sehen..

Die Bestimmung oder Messung der Menge der Tränenfilm Lipide lässt sich, da die Lipide eine Schicht von einigermassen homogener Dicke bilden, durch eine Bestimmung der Dicke dieser Lipidschicht ersetzen.

Die Messung der Tränenfilm Lipidschicht Dicke ist glücklicherweise einfacher als die Bestimmung der Gesamtdicke des Tränenfilms, bei der über die Jahre äusserst unterschiedliche Angaben gemacht wurden.

Der Grund dafür, dass die Bestimmung der Lipidschicht Dicke einfacher ist, liegt darin, dass seine sehr geringe Dicke etwa in der Nähe von 100 Nanometern liegt. 

Strukturen in diesen Dimensionen führen zur Entstehung von sogenannten Interferenzfarben, wenn sie in bestimmter Weise beleuchtet werden, vor allem durch Streiflicht in einem flachen Winkel. Gut bekannt sind die typischen Farben von Seifenblasen, die auf dieselbe Weise entstehen.

 

 Eine Eigenschaft der Tränenfilm LIPIDSCHICHT, die in der INTERFEROMETRISCHEN UNTERSUCHUNG erkennbar wird, ist dass die Lipidschicht sich zusammen zu falten scheint während der Schlussphase des Lidschlages ... und sich bei der anschliessenden Lidöffnung wieder in ähnlicher Weise entfaltet.

Eine Eigenschaft der Tränenfilm LIPIDSCHICHT, die in der INTERFEROMETRISCHEN UNTERSUCHUNG erkennbar wird, ist dass die Lipidschicht sich zusammen zu falten scheint während der Schlussphase des Lidschlages ... und sich bei der anschliessenden Lidöffnung wieder in ähnlicher Weise entfaltet.

Geeignete Beleuchtungsbedingungen können die typischen Interferenzfarben produzieren, die von grau über gelblich-rot zu gold reichen. Dies sind auch die Farben, die durch einen dünnen Ölfilm auf einer Wasserpfütze am Strassenrand entstehen.

Anderen mögen diese Farben bekannt sein von ultradünnen Schnitten für die Elektronenmikroskopie. Dort dienen die Interferenzfarben zur genauen Bestimmung der Dicke des Schnittes und dieselbe Technik kann auch verwendet werden, um die exakte Dicke der Tränenfilm Lipidschicht zu messen.

 

 

Die Darstellung der Tränenfilm LIPIDSCHICHT mit der INTERFEROMETRIE der sehr dünnen äusseren LIPIDSCHICHT ist schon seit den 1980er Jahren recht einfach mit dem Handgerät TearScope möglich, das von dem Tränenfilm-Spezialisten Jean-Pierre GUILLON entwickelt wurde. Neben der Ermittelung der Dicke der Lipidschicht lässt sich hiermit auch sehr einfach die Nicht-Invasive Tränenfilm-Aufbruchszeit (NI-BUT) ermitteln.

TFLL INTERFEROMETRY in Clinical practice - the gold-standard for TFLL analysis

In theory is is possible to make the interference colors of the TFLL visible with an ordinary slit-lamp when the illumination is manually adapted in order to produce sufficient stray light to be able to see a glimpse of what the interference may look like ... but this procedure is typically not very exact and not very satisfying.

 

Two excellent interferometers were developed by clinical specialists

TearScope

The first practically usable device appears to be the TearScope (produced by Keeler Inc.). This is a hand-held device that was developed by Jean-Pierre GUILLON in the mid 1980s and introduced at the legendary Lubbock, Texas, Tear Film & Dry Eye Congress in 1984. 

The Tear Scope allows to study the tear film and its lipid layer in much detail. Some years later a improved TearScope ´Plus´ version was developed.

The general interest in the tear film lipid layer was however limited during that time and later so that too few instruments were sold world-wide and later the production was stopped. 

With the advent of increased interest in Meibomian Gland Dysfunction (MGD) and Tear Film LIPIDS a new ´ADVANCED TearScope´ became available.

This is up-to-date and thus allows to connect to a mobile tablet computer in order to record and document the obtained data which is certainly of advantage for a seamless integration into the clinical workflow.

 

LipiView

Eine sehr EXAKTE ANALYSE der Tränenfilm Lipidschicht ist mit den LipiVIEW und den LipiSCAN Geräten möglich. Das Interferenzbild wird über eine grosse Fläche dargestellt und automatisch vermessen. Über einen Beobachtungs-zeitraum vom ca. 30 Sekunden werden verschiedene Parameter wie minimale, maximale und durchschnittliche Dicke der Lipidschicht ermittelt und zusätzlich der Lidschlag aufgezeichnet um inkomplette Lidschläge zu erkennen. Ausserrdem ist mit diesen Geräten auch die Analyse der Meibomdrüsen (Meibographie) möglich.

Another interferometer was about 20 years later also developed by a dedicated clinical specialist for the Tear Film Lipid Layer - this was Donald KORB. Korb and colleagues developed the instrument in the clinical practice according to the practical needs of the clinician.

The goal was to develop an instrument that reveals the highest standards of imaging quality in order to achieve the greatest exactness in measurement combined with best convenience in usage and documentations of results in order to fit in seamlessly into the practical clinical schedule. This device was later produced by the company TearScience under the name Lipiview.

In addition, this machine can also perform Meibography with immaculate perfection as will be discussed in the chapter for Meibography.

The Lipiview automatically records the tear film lipid layer over a wide field of view in a movie, records the eye blinks including partial blinks and performs fully automated analysis of the data that can be printed out in a report (please see image).

Legend: The interferometric image of the tear film lipid layer, produced here with the TearScience Lipiview, shows that a tear film with normal thickness has a mixture of interference colors that are mainly reddish-golden (upper image). This is equivalent to an average thickness of 90 nanometers. The lipid layer in the lower image is too narrow as can be detected by the grey interference ´color´ - the automatic measurement reveals an average thickness of 35 nanometers.
 

Analysis of the Tear Film LIPID LAYER is an important component of a meaningful Dry Eye Investigation

The development of the Lipiview device fell into the period when it was eventually recognized that a deficiency of the Tear Film Lipids is the main causative factor for Dry Eye Disease in the vast majority of patients. This refers to about 4 out of 5 Dry Eye Patients who suffer from this primary cause and underlines that analysis of the tear film lipid layer represents and important and necessary component of a meaningful ocular surface investigation. The main reason for lipid deficiency, as evaluated by the TFOS MGD Report (freely available at: www.tearfilm.org) is the obstructive Dysfunction of the Meibomian Glands, termed Meibomian Gland Dysfunction, and mostly abbreviated as MGD).

Since the TFOS MGD Report in 2011, the interest in the Tear Film Lipid Layer (TFLL) has rightfully almost exploded which has lead to the development of several new and convenient devices for tear film and TFLL analysis. This development has made the important Diagnostics of Tear Film and TFLL available to every clinician who is concerned with the Ocular Surface.

Tear OSMOLARITY Evaluation

Zustände der Augenoberfläche bei denen ein LIPID-MANGEL mit einem entsprechenden MANGEL der Tränenfilm LIPIDSCHICHT vorkommt führen zu einem Verlust der Fähigkeit die Wasserverdunstung zu hemmen. Daher verdunstet (blaue gewellte Pfeile) der Wasseranteil der wässrigen Tränenflüssigkeit schnell und lässt die darin gelösten Salze und Proteine (beides als helle Punkte dargestelllt) in der restlichen Tränenflüssigkeit zurück. Die Folgen davon sind: (1) ein Mangel an Tränenvolumen und daher auch eine reduzierte Höhe des Tränenmeniskus sowie eine verminderted ´Schmierung´ mit erhöhter mechanischer Reibung (Friktion).  Weiterhin entsteht(2) durch eine erhöhte Konzentration der Salze (relativ mehr Partikel pro Volumen) eine erhöhte Osmolarität der verbleibenden Tränenflüssigkeit, so dass die Tränen Hyper-Osmolar werden. Diese hyper-osmolaren Tränen üben einen ´wasser-anziehenden´ osmotischen Stress-Effekt auf die darunter liegenden Epithelzellen aus. Dies stellt einen inflammatorischen Stimulus dar, der zur Zellschädigung und zum Entstehen einer erst akuten und, bei Fortdauer, später einer chronischen Entzündung führen kann. Dies ist ein etabliertes Konzept für die Entstenhung eines chronischen Trockenen Auges.       

As we now know very well, the Osmolarity of the Tears may typically increase in that type of Dry Eye Disease that occurs due to a quantitative or qualitative deficiency of the tear film lipids. Lipid Deficiency occurs typically due toobstructive Meibomian Gland Dysfunction (MGD).

In lipid deficient conditions the evaporation-retarding effect of the tear film lipid layer is impaired to different degrees that depend on the severity of the causative MGD.

 

LIPID DEFICIENCY TYPICALLY INDUCES INCREASED AQUEOUS TEAR EVAPORATION

Increasing inability to retard the evaporation of the aqueous main phase of the tears leads to hyper-evaporation of the tear water and thus to increasing osmolarity of the remaining tear fluid.

The reason is, that only the tear water evaporates like the water steam from a boiling pot of soup ... which leaves the rest more and more concentrated and thus, in the case of soup, increasingly salty.

ERHÖHTE OSMOLARITÄT (Hyper-Osmolarität) zieht das Wasser aus den Zellen des Epithels der Augenoberfläche und ist damit für sie ein Stress- und Gefahrensignal. Dieser Reiz löst die Produktion von Inflammatorischen Zykokinen aus und setzt eine Entzündungsreaktion in Gang, die einen grundlegenden Verteidigungs-Mechanismus des Gewebes darstellt.  

The tears also contain different salts and ions that accumulate when the tear water evaporates. In the tears are additionally several other molecules such as all sorts of functional and regulative proteins. The tear proteins are hydrophilic and thus also like to be associated with water and have a ´water-dragging´, colloid-osmotic effect.

These basics were first prominently recognized, experimentally tested and reported by Jeff GILBARD in the 1970s, who consequently suggested a hypo-osmolar tear supplementation therapy, i.e. tears that contain relatively more water and less salts than the normal tears, for the therapy of hyper-evaporative dry eye conditions ... of which we now know, that they in fact represent the by far most frequent (about four fifth of cases) cause of Dry Eye Disease.

In der Krankheitsentwicklung (Pathogenese) des Trockenen Auges ist die HYPER-OSMOLARITÄT ein wichtiger SEKUNDÄRER PATHOGENETISCHER FAKTOR, der ausgelöst wird durch die PRIMÄRE PATHOLOGIE eines LIPIDMANGELS im Tränenfilm mit erhöhter Verdunstung der wässrigen Tränenkomponente. DiesePathologien basieren auf dem GRUNDLEGENDE AUSLÖSENDE FAKTOR einer DRÜSEN-REGULATIONS-STÖRUNG - in diesem Fall: einer Meibomdrüsen-Dysfunktion (MDD). Dagegen werden Störungen der wässrigen Phase, die hier nicht betrachtet sind, durch eine Drüsen-Regulations-Störung der (wässrigen) Tränenddrüsen ausgelöst.

 

HYPER-OSMOLAR TEARS REPRESENT AN INFLAMMATORY STIMULUS TO THE OCULAR SURFACE EPITHELIUM

When hyper-evaporation has concentrated the hydrophilic particles in the remaining tears this fluid (as shown in the image above), has an increased osmolarity (often termed hyper-osmolarity) that basically exerts a water-dragging force onto the underlying cells and thus sets them under hyper-osmolar stress. The cells react in the only way they have learned to react - they set up their basic protective answer, which is inflammation - as explained in the chapter for Inflammation, because hyper-osmolarity represents a ´danger signal´ for cells. Ocular surface cells that are exposed to hyper-osmolar stress, as occurs in Dry Eye Disease, produce and secrete inflammatory cytokines as an important inflammatory answer as once reported by Steven PFLUGFELDERS group. The inflammatory cytokines can accumulate in the micro-environment of the ocular surface when the stimulating pathology becomes chronic and can then mount a chronic inflammatory reaction ... which potentially brings us back again into the middle of Chronic Inflammatory Dry Eye Disease.

Diese schematische Abbildung stellt die wesentlichen Schritte bei der Entstehung einer chronischen Schleimhautentzündung an der Augenoberfläche dar. Nach einer Störung des Oberflächenepithels setzt dies über die Freisetzung von Entzündungsmediatoren eine Abwehrreaktion in Gang, die aus einer Entzündung besteht um den pathologischen Reiz ´unschädlich´zu machen. Dies löst eine Kette sekundärer Reaktionen aus wie (1) die Erhöhung von Molekülen zur Antigen-Präsentation und (2) von Adhäsionsmoleküle, die weitere Zellen aus den Gefässen in das Gewebe holen und ihnen dort ihren Zerstörungsweg weisen, sowie (3) die Aktivierung von Protein-auflösenden Enzymen (Matrix-Metalloproteinasen, vor allem MMP9), in der guten Absicht den Entzündungszellen ausreichend Platz bei Ihrer Arbeit zu verschaffen.

All dies wäre kein grosses Problem, wenn die Reizung nur vorübergehend aber nicht chronisch andauernd wäre - wie dies beim Trockenen Auge aber typischerweise leider der Fall ist. Daher ist die typische Entwicklung die, dass sich die als Abwehrreaktion inszenierte akute Entzündung zu einer chronischen Schleimhautentzündung mit Immunmodulation durch lymphatische Zellen entwickelt, die ein normaler und eigentlich protektiver Bestandteil des Gewebes sind.

Increased cytokine levels lead to downstream activation of stromal cell types and of vascular endothelial cells with immigration of further leukocytes into the tissue and all the unhappy events that occur in chronic mucosal inflammation as described by members of the OSCB in their TFOS Maui 2002 article and in the Ocular Surface Article in 2005. These events include, among a stimulation of lymphocytes of the specific immune system also the production and activation of protease enzymes such as MMP9, that destroy the tissue structure. 

 

HYPER-OSMOLARITY IS AN IMPORTANT SECONDARY PATHOGENETIC FACTOR IN DRY EYE DISEASE

Diese schematische Abbildung stellt den gesamten Ablauf der Pathophysiologie des Trockenen Auges dar - wie er im neuen HOLISTISCHEN DYNAMISCHEN KONZEPT entwickelt wird. Kurz gesagt: Grundlegende KAUSATIVE FAKTOREN, die die Bildung eines Tränen-FILMS beeinträchtigen - entweder weil durch Drüsenprobleme zu wenig Tränenbestandteile gebildet werden und/oder weil durch Blinzel-Störungen kein stabiler FILM aus vorhandenen Tränen gebildet werden kann - führen zur PRIMÄREN PATHOLOGIE der TRÄNENFILMSTÖRUNG. Diese löst dann durch die Sekundäre Faktoren, u.a. die hier betrachtete Hyperosmolarität, eine SCHÄDIGUNG des GEWEBES der Augenoberfläche aus die zur betrachteten CHRONISCHEN ENTZÜNDUNG führt.

Even though hyper-osmolarity is certainly an important factor in the pathophysiology of Dry Eye Disease, it is however not a ´Primary´ Factor in the pathophysiology because elevated tear osmolarity always needs something else to occur prior in order to induce it - because the lacrimal gland does not produce primarily hyper-osmolar tears.

As explained above and in in the Holistic Dynamic Concept on the Pathophysiology of Dry Eye Disease and in the Hierarchy of Pathogenetic Factors of Dry Eye Disease, the typical primary pathology that leads to the secondary pathogenetic factor of hyper-osmolarity is a deficiency of tear film lipids. Lipid deficiency in turn, is typically caused by the Causative Factor of Meibomian Gland Dysfunction (MGD).  

 

TEAR FILM OSMOLARITY CAN BE AN IMPORTANT INDICATOR FOR DRY EYE DISEASE

After the initial recognition of the importance of a deficiency of tear lipids due to meibomian gland obstruction for Dry Eye Disease, which was reported even before the term ´Meibomian Gland Dysfunction´(MGD) was coined in 1980 by KORB and HERNANDEZ, Hyper-osmolarity had later enjoyed only a limited interest in the following years and was almost ´clinically dead´ by the end of the century.

Die Tränenfilm-OSMOLARITÄT ist ein wichtiger Parameter undein wichtiger sekundärer pathogenetischer Faktor des Trockenen Auges.  Die entsprechende Messung kann heutzutage sehr einfach mit einem computerisierten Handgerät (TearLab) ermittelt werden, das sterile Einmal Messsonden verwendet und die Osmolarität sehr genau ermittelt. So kann einfach und schnell direkt in der Praxis am Patienten in wenigen Sekunden eine schädliche Hyper-Osmolarität der Tränenflüssigkeit ermittelt und genau gemessen werden.

In the mid to end of the first millennium decade osmolariy was re-discovered and was soon proposed as a new ´gold standard´ for diagnostics of Dry Eye Disease. This may have been related to the previous problems to measure osmolarity which was only possible with large and heavy instruments that were difficult to use and only available in an advanced laboratory setting.

This has changed a lot with the invention of a little, handy and easy to use automated instrument (TearLab) that is nowadays available to measure tear osmolarity very quickly and reliable in the clinical setting, directly besides the patient.

 

 

THE TEARLAB ALLOWS OSMOMETRY IN THE CLINICAL SETTING

The normal tear osmolarity is around or just under 300mOsm/l (milliosmol per liter) and undulates about plus/minus 10mosm around 298 mOsm/l. For orientation, the osmolarity of other body fluids is, e.g 275-320mOsm/kg or very similar for blood plasm and higher, i.e. > 400-500mos/l for urine.

Investigations with the TearLab device have shown that a tear osmolarity value over 306mOsm/l is considered a already so elevated that it indicates a Dry Eye condition. Increasing clinical severity of Dry Eye Disease was reported to correlate with increasing Osmolarity values by Piera VERSURA and colleagues and by many other researches. The close correlation of tear osmolarity with the clinical severity of Eye Disease becomes understandable by the strongly irritant effect of hyper-osmolar stress on the ocular surface epithelium as described above.